Antiguamente esta región estuvo habitada por indígenas toltecas, zapotecas(de Jalisco), otomies y nahoas; perteneciendo al Tlatoanazgo de Amóllan. En 1525 se realizó la conquista española por Francisco Cortés de San Buenaventura. En 1535 un nptable terremoto derrumbó el poblado, cambiándose al antiguo pueblo de Amula. Se emciona como municipio en el decreto del 9 de marzo de 1891. Y se llamó "Zapotitlán de Vadillo" desde el 6 de abril de 1968, en memoria del ilustre jaliciense, el profesor Basilio Vadillo (1885-1935)

Tzápotitlan junto a los zapotes; Tzápotl=zapote, ti(eufónica), tlan=entre (representado por: tzápotl=zapote, tlántli=diente por el sonido tlan)