Los primeros habitantes del lugar, en el siglo XIII fieron los indógenas zapotecas (de Jalisco). Después llegaron los mexicas y se mezclaron los habitantes ya establecidos an una ciudad importante con numerosa población, pero las guerras y las pestes causaron su decadencia. En 1530 dominó el valle de Atemáxac, el capitán español Nuño de Guzmán. En 1541 llegó fray Antonio de Segovia a fundar y repoblar el lugar, con indígenas de Xaloztítlan. El primer ayuntamiento se instaló en 1821. Fue cabecera de partido desde el 13 de marzo de 1837.

Tzapópan en el zapotal; tzápol=zapote, pan=sobre; (representado por tzápotl=zapote pántli=bandera, por el sonido pan)